治療自發性血小板缺乏 - 紫斑症的新藥Eltrombopag

一、前言

自發性（免疫性）血小板缺乏紫斑症（Immune thrombocytopenic purpura; ITP），這種病的特點是血液中血小板數量比較低，起因於自身免疫性反應而產生的抗體破壞了血小板，並且透過脾臟進行清除；或者是因是患者骨髓中的巨核細胞前體細胞（不成熟細胞）（megakaryocyte precursor cell）受損或突變而導致血小板生成減少，因血小板免疫性破壞或是血中血小板減少，易有廣泛皮膚、粘膜及內臟出血或紫斑。

患有ITP 的患者在血小板數目低於30-50×103 /L或是有瘀青或紫斑等症狀出現時，需要接受治療以減少出血及相關併發症的風險，目前治療自發性（免疫性）血小板缺乏紫斑症（ITP） 的主要療法是以類固醇的使用、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG） 或是切除脾臟以減少血小板的破壞，然而目前現有的這些治療方式可能效果短暫有限或是副作用較大。

二、作用機轉

Eltrombopag（商品名Revolade）是全球第一個口服小分子非肽類的血小板生成素受體致效劑，血小板生成素（thrombopoietin, TPO），是一種造血細胞因子，能啟動骨髓巨核細胞上的血小板生成素受體（TPO receptor），能刺激骨髓巨核細胞的增殖和分化， 進而增加血小板的數量，且eltrombopag 非為蛋白質產物，因此非屬免疫療法。2008年美國食品暨藥物管理局（FDA）核准兩種血小板生成素受體致效劑（TPO receptor agonist）：romiplostim 與eltrombopag，其中romiplostim（NPlate）則是屬於皮下注射方式給予的胜肽抗體（peptibody）。

Eltrombopag 為台灣第一個上市之血小板生成藥物，中央健保局於2011年八月核准給付eltrombopag（Revolade），用於脾臟切除後且對於其他治療（例如：類固醇、免疫球蛋白等） 失敗之成年慢性自發性（免疫性）血小板缺乏紫斑症（ITP）患者，或對於不適合進行脾臟切除之成年慢性自發性（免疫性）血小板缺乏紫斑症（ITP） 患者。

三、臨床療效研究

從2007至今，陸續有研究探討有關eltrombopag的療效（efficacy）與安全性，其中Bussel 等人先後在2007 年的 New England Journal of Medicine（NEJM）期刊與 2009 年的Lancet 期刊發表了有關於eltrombopag使用在易復發或難治療之自發性（免疫性）血小板缺乏紫斑症（ITP）的隨機雙盲分派研究。在2007年發表的研究中，收納了117位18歲以上、血小板低於30×103/L且至少曾接受過一種ITP治療的受試者，隨機分派成四組，分別接受eltrombopag 30mg、50mg、75mg或安慰劑，以每日一次方式給予持續六周或至血小板大於200×103/L則停止。研究結果顯示，接受eltrombopag 50mg、70mg治療六周後，達到血小板大於50×103/L的人數比例高達70 % 與81 %，與對照組（11%）及eltrombopag低劑量組（28%）相比具顯著差異，且在接受eltrombopag 50mg、70mg治療之受試者中，分別有37%與50%的受試者血小板數目達到200×103/L，此研究指出，給予eltrombopag 50mg、75mg較能提供慢性ITP患者有效的治療。

後續在2009年發表研究中，更進一步的探討以每日劑量eltrombopag 50mg治療3周後血小板仍未上升至50×103/L以上之ITP患者，將eltrombopag劑量增加至75mg持續3周後，30%的受試者對eltrombopag的劑量增加具感受性並使血小板上升至50×103/L以上，在上述兩篇研究中，使用eltrombopag治療ITP的實驗組患者之出血風險均相對低於對照組。

另外也有研究如REPEAT、EXTEND與RAISE等相繼探討以階段療程方式重覆投予eltrombopag 或長時間投予eltrombopag治療ITP患者。在REPEAT研究中以投予eltrombopag六周後停藥四周方式重覆三個週期，80%的患者在第一個給藥週期後即有良好的血小板上升反應（血小板上升至50×103/L以上），且在這反應良好的患者群中有高達87%的患者在後續的第2、3個給藥週期皆有達到良好的血小板上升反應。在EXTEND 與RAISE等研究中進行長期（3個月與6個）投予eltrombopag治療ITP患者，皆可顯著達到血小板增加的效果。

四、藥物動力學與交互作用

Eltrombopag 的口服生體可用率可達到52 %，在口服後約2-6 小時可達到血中濃度最大值，在體內eltrombopag 與血漿蛋白結合率高達99 %以上，血漿排除半衰期約26-35 小時， 透過肝臟代謝(CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1、UGT1A3等)，糞便及尿液排除。

Eltrombopag 易與礦物質或制酸劑產生螯合，與高鈣食物併服後研究顯示，eltrombopag 的Cmax 降低65%，且達到血中最高濃度時間約延遲1小時；eltrombopag 與制酸劑併服後生體可用率約降低70 %。

Eltrombopag 是有機陰離子傳輸蛋白(OATP1B1) 的抑制劑，會增加有機陰離子傳輸蛋白質受體類藥物在體內的全身性表現，如：benzylpenicillin, HMG-CoAreductase inhibitor, methotrexate,repaglinide 和rifampin 等， 因此在與eltrombopag 併用時，rosuvastatin 須降低50% 的劑量( 研究顯示兩者併用，rosuvastatin 的Cmax 與AUC會提高103%與55%)。

五、建議使用劑量與投予

FDA針對大多數血小板低於50×103/L以下之慢性或難以治療之ITP 患者，eltrombopag 之建議頻次為每日一次，每次劑量50 mg，每日最大劑量為75mg。然而針對東方亞洲人如中國、日本、臺灣、韓國等患者，建議起始劑量應由每日一次25 mg開始給予。經eltrombopag兩周治療後血小板數目仍小於50×103/L，劑量可再增加25mg直到每日最大劑量75mg ； 若經治療後血小板數目超過200×103/L時，可將eltrombopag 劑量降低25mg並在兩周後重新評估；若血小板數目超過400×103/L 時， 須暫時停用eltrombopag 直到血小板數目低於150×103/L。

Eltrombopag使用在腎功能不良之患者不需要調整劑量，但須監測腎功能及不良反應；使用在肝損傷(Child-Pugh Class A, B, C) 之患者，建議起始劑量應由每日一次25 mg開始給予，若為併有肝損傷之亞洲人患者應由兩天一次每次25mg方式開始給予。

Eltrombopag 建議於飯前一小時空腹服用或飯後兩小時後服用，若需與制酸劑、含鈣食物或易形成螯合物之礦物質(如：鐵、鋁、鎂、鋅、硒等) 併用至少需間隔4小時。

六、藥物不良反應與注意事項

使用eltrombopag 後的常見不良反應包括疲倦、頭痛、噁心嘔吐、腹瀉、肌肉疼痛等，在隨機分派研究中，eltrombopag 的不良反應率約與安慰劑相當，在使用eltrombopag 後反而可顯著減少因ITP 而引起之鼻咽炎、上腹痛、腹脹與噁心感及出血事件等發生率；使用eltrombopag 後的可能產生的嚴重不良。

反應如白內障、骨髓網狀蛋白沉積、肝功能異常等，然而有關eltrombopag 長期治療的安全性，須累積更多長時間的研究或藉由大型上市後研究才能得知。

使用eltrombopag 期間須定期每月監測全血球計數及血小板、肝功能，當劑量調整時須定期每兩周監測。若有肝功能異常發生時，須密切每周監測肝功能，若肝功能(ALT) 持續四周大於正常值之三倍時或伴隨膽紅素上升、肝損傷之情
況發生時，則須停止eltrombopag 的使用。

七、結語

研究指出，eltrombopag 除了可用於治療ITP患者外，針對因C型肝炎引起的血小板低下症狀亦有治療效果，目前另有使用eltrombopag 於骨髓發育不良症候群及急性骨髓性白血病的研究正在進行。

有關ITP患者使用TPO receptor agonist (romiplostim 或eltrombopag) 的系統性綜合分析顯示，使用TPO receptor agonist後可有效顯著提升血小板的數目，但對於ITP患者的整體存活率及不良事件發生，須長時間更進一步的研究。行政院衛生署將eltrombopag 列入藥物安全監視至104年10月05日止，針對eltrombopag 長期治療的安全性，有待更多長時間研究或大型上市後研究才能得知。

八、參考文獻

1. Corman SL, Mohammad RA. Eltrombopag: a novel oral thrombopoietin receptor agonist.
Ann Pharmacother. 2010 Jun;44(6):1072-9.
2. Zeng Y, Duan X, Xu J, Ni X. TPO receptor agonist for chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;7:CD008235.
3. Micromedex
4. UpToDate