病人用藥教育：化療引起B肝病毒再激活的風險

慢性B型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一重大公共健康和醫療的問題，全世界估計已有四億人為慢性B型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者。台灣地區則約有三百萬名 B 型肝炎帶原者，相當於成人中每五人就有一人。CHB患者在B型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉換（seroconversion）後，病程自然演變分為四個階段：免疫耐受期（Immune tolerance phase），免疫清除期（Immune clearance phase），不活化載體期（lnactive carrier state）及再活化期（Reactivation state）。但罹患急性B型肝炎後，雖患者血清值恢復正常，HBV仍可能持續於體內存在，造成日後HBV再激活的風險。

HBV再激活是依據病毒複製和宿主反應的相互作用而定，當過去曾感染HBV的個體之免疫反應受到抑制時，則將存在HBV感染的風險。對癌症病人而言，細胞毒殺性化學治療導致B型肝炎病毒再活化是門重要的議題。因此，化療前應對所有病人進行定期的HBV 標記（HBsAg, anti-HBc） 篩檢，對HBsAg呈陽性反應者，應預防性投予抗病毒藥物治療，然而對於anti-HBc 呈陽性反應，而HBsAg為陰性者，又稱為B型肝炎緩解者，為早先偵測到HBV再活化的可能，化療期間進行定期HBV DNA病毒量（viral load）測量是必要性的檢測。其他造肝臟受損的因素包括酒精，藥物，和其他肝炎病毒A, C, D 或E 重覆感染 （superinfection）有關。免疫功能受到抑制的病人，也應考量放射毒性，移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），竇狀隙阻塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome），非結石性膽囊炎，腫瘤浸潤，梗塞或其他病毒如CMV，疹病毒感染。

HBV DNA病毒量通常先於肝炎復發和肝代償不全（hepatic decompensation）升高。HBV復發的特色是血清ALT值突發性升高至正常值上限的五倍或基礎值的三倍。大部份的人可能是無症狀的，通常僅能透過規律性的檢查才能及早發現。在肝炎復發期間，病人有的肝炎症狀包括疲倦、厭食噁心，嚴重時甚會有黃疸、肝代償不全 以及死亡。

B型肝炎病毒帶原者，化療期間HBV再激活的發生率，似乎依癌症種類的而不同，一研究結果顯示淋巴瘤、發生率最高（58%），其次是乳癌（41%），頭頸癌（30%），肺癌（23%）和胃腸道癌（7%）。化療治療計畫對HBV帶原者，病毒再激活的風險具有其影響性。醣皮質激素可透過類固醇對HBV基因作用，提高HBV的複製。一研究證實，治療計畫有無類固醇存在，可影響激活風險，使用類固醇及無使用組兩者間的比較為73% vs. 38%。就康復型B型肝炎感染（resolved hepatitis B）而言，一針對接受細胞毒殺之化學治療或免疫治療之HBsAg陰性且anti-HBc 呈陽性反應的血液腫瘤患者，病毒再激活率為3%至50%。2臨床上也發現rituximab 仍是HBsAg呈陰性之淋巴癌患者HBV再激活的主要危險因子。

針對具B型肝炎復發風險者，抗病毒預防性使用是必要的，lamivudine是第一個被核准用於CHB治療的核?類似物（nucleoside analogue），也可用於預防HBV帶原者因化學治療下引起HBV再激活。研究顯示，HBsAg呈陽性之淋巴癌患者，以lamivudine進行預防性治療，相較控制組，風險降低結果為0%~31% vs. 53%~65%，在肝炎復發及死亡率，也有明顯的預防效果。適當的預防性抗病毒治療對接受化療之CHB病人而言是相當重要的。除了lamivudine外，還有其他抗病毒藥物如entecavir, telbivudine 和tenofovir 也被應用在化學預防（chemoprevention）上。lamivudine or telbivudine基因屏障（genetic barrier）較低，適合治療期低於12個月或HBV基礎量低的患者，相反的，則可使用基因屏障較高的entecavir 或 tenofovir。

所有癌症病人在進行化療前，應先告知醫師本身是否為B肝帶原者，並檢測HBV 標記，如HBsAg 和 antiHBc。對於HBV帶原者，為避免恐危及生命的HBV再激活風險，在開始化療前，定期預防性使用抗病毒藥物是必須的，抗病毒藥物使用期限至少六個月，直至化療完全結束，以避免延遲性HBV再激活的可能。

參考資料

1. Liaw YF. Hepatitis viruses under immunosuppressive agents. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:14-20.
2. Firpi RJ, Nelson DR. Management of viral hepatitis in hematologic malignancies. Blood Rev 2008;22:117-26.