院內嚴重藥物不良反應通報 案例之探討

前言

藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）一直是醫療院所評鑑之重點項目。由於藥物不良反應是在正確診斷、使用正確藥品及劑量下所發生，因此不是所謂的醫療疏失。成大醫院自98 年開始執行網頁通報，當臨床上疑似藥物造成的不良反應時，醫療人員皆可上網通報，並由藥師進行評估與追蹤。對於嚴重且具教育意義的ADR 通報案例，進行定期之檢討並加強宣導，希望院內同仁透過經驗分享，以提高對ADR 的警覺性，減少不必要的藥物傷害。

依據病人安全委員會98 年第4 次會議通過執行「禁止醫師開立」之規定，即病人使用藥物發生極嚴重ADR，經藥師評估後應「禁止醫師開立」的藥物，將登錄於病人之過敏記錄檔，當醫師再處方該藥品時，電腦即自動檢核該病歷號禁止開立此藥物。自98 年開始經由[網頁通報]方式以來，98 與99 年共有821件通報案例，其中已執行「禁止醫師開立」之案例共有36 例。其中5 例懷疑是Carbamazepine C.R 引起之過敏性症候群（Drug Hypersensitivity Syndrome，DHS）或（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）；4 例懷疑是Sulfamethoxazole/Trimethoprim （Baktar）引起之DHS；2 例懷疑是Allopurinol 引起DHS或SJS；3 例懷疑是Oxaliplatin 引起DHS 或anaphylactic shock；2 例懷疑是Phenytoin 引起DHS 或SJS 以及 2 例懷疑是Cefazolin 引起anaphylactic reaction 等（見表一）。此外，以下將探討院內通報之案例，提出值得注意的議題供醫療人員參考。

藥物過敏性症候群

已執行「禁止醫師開立」之案例中，有10 例為DHS 個案。DHS 是一種特殊的藥物不良反應，通常並非於用藥後立即產生，而是在使用藥物後1 至8 週才發生。由於病患發生DHS 的臨床表徵相當多樣化及複雜，常使醫療人員易與疾病混淆而延誤治療。若未能及時停藥，此傷害很可能危及病人生命。DHS 的特點是病人一開始會出現發燒的情形，同時
90%以上會伴隨著皮膚病變（輕微者可能只是出現紅疹，但嚴重者可能發展成多型性紅斑、SJS 或TEN 之毒性表皮壞死）。另外約有70%病患可能出現淋巴病變與喉嚨發炎；除此之外，經常造成多重器官病變，包括肝臟（肝炎）、腎臟（腎炎）、血液（血液惡病質）、肺臟（肺炎）與肌肉，其中肝炎是最為常見的併發症，約佔50%。由此可知，病患的臨床表徵相當複雜及多樣性，醫療人員因而難以及時鑑別診斷，停止用藥。據文獻報導，有些病人在停藥後，病程仍持續惡化；臨床上若能及早停藥，大多數案例不至於會衍生嚴重的併發症而造成死亡。若未及早診斷並停用相關藥物，其死亡率約為10-20%。目前已知會引起DHS 之藥物，主要是具有芳香環結構之抗癲癇藥物（ 如： Phenytoin 、Carbamazepine 、Primidone 與Phenobarbital），但其他藥物如Sulfonamides, Dapsone, Minocycline,
Terbinafine, Azathioprine, Allopurinol, Gold derivatives, Cyclosporines, Captopril, Diltiazem,
Felbamate, Metronidazole, Non-steroidal antiinflammatory drugs 與Anti-retrovirals 等藥物，亦會產生過敏性症候群。引發此副作用的機轉，目前尚未完全明瞭。一般推測有下列幾種可能：病人本身對藥物代謝物之解毒途徑不足或有遺傳性缺陷，或是有病毒的合併感染，特別是一種被激活的人類皰疹病毒6（HHV6），被懷疑可能有相關性。總言之，能影響T 細胞反應的因素，就可能影響DHS疾病之發生。值得注意的是，曾對某藥物發生DHS 的患者，若再次給藥，則發燒、皮膚疹與淋巴病變等症狀，幾乎是服藥後立即發生，且反應可能更嚴重。因此當病患發生DHS時，應立刻停止懷疑之藥物，也不應再次投予。因DHS 對病患可能產生嚴重的傷害，雖然其發生率並不高，但醫療人員仍應對此類ADR 特別留意。唯有及早發現並立即停藥才能使DHS 的傷害減至最低。院內通報DHS案例中，被懷疑的藥物有Carbamazepine（2 例）與Phenytoin（1 例）、Allopurinol（2 例）、Baktar（3 例）、Oxaliplatin（2 例）與Sulindac（1 例）。

雙磷酸鹽藥物引發下顎骨壞死

雙磷酸鹽藥物所引發下顎骨壞死（Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws），簡稱 BRONJ。目前有幾個通報案例，疑似使用雙磷酸鹽藥物如：Alendronate、Pamidronate、Zoledronic acid 而引起下顎骨壞死。雙磷酸鹽類藥物（bisphosphonates）是治療骨質疏鬆症的首選藥物，藉由與骨骼中之氫氧基磷灰石（hydroxyapatite）結合，抑制破骨細胞（osteoclast）的活性，以減少骨骼之溶蝕作用（bone resorption）。此類藥物之前被認為是安全性極高的藥物，但在2003 年首次被報導會引起下顎骨壞死（osteonecrosis of jaw, ONJ）的ADR 後，其安全性開始受到質疑。

刊載在2006 年新英格蘭醫學期刊（New England Journal of Medicine，NEJM）作者 Bilezikian 的評論認為：注射雙磷酸鹽藥物引起下顎骨壞死風險較高，口服雙磷酸鹽藥物的風險則很低。然而2009 年 Sedghizadeh 等學
者在研究中卻發現：208 位服用Alendronate，平均73 歲的女性患者，有66 位曾經拔牙；其中有9 位罹患ONJ，包括4 位是在拔牙處發生，5 位是在裝假牙處發生潰瘍，其罹患率約4%（ 9/208 ）； 相較於4,384 位沒有服用Alendronate 的拔牙患者中，沒有發生下顎骨壞死的個案。雖然9 位罹患下顎骨壞死的患者有其他致病因素，包括第2 型糖尿病、高血壓、高膽固醇、使用類固醇治療以及化療等，但仍無法排除bisphosphonates 可能引起ONJ的關連性。Sedghizadeh 等學者提出警告，服用Alendronate 和其他雙磷酸鹽藥物的患者可能會罹患下顎骨壞死，尤其是進行牙齒處置時，會增加發生的風險。

目前院內雙磷酸鹽類藥物包括：Alendronate （ Fosamax Plus ） 、Ibandronate（ Bonviva ） 、Pamidronate （ Aredia ） 、Zolendronic acid（Zometa）等4 種。建議醫生開立上述藥品時，應告訴病人有關顎骨壞死的風險。病人使用雙磷酸鹽類藥物期間，應定期（約半年）作口腔檢查，並且維持良好的口腔衛生。如果需進行任何牙科手術，應先告知牙醫師正服用此藥。除了下顎骨壞死之ADR外，另美國FDA 亦提出警告：這些藥物也可能會引起心房顫動（atrial fibrillation）。近來有一案例，疑似長期使用雙磷酸鹽類藥物而導致股骨之轉子骨下骨折（ subtrochanteric fracture）。當然，這樣的相關性尚需更多的臨床觀察及研究加以証實。

藥物引起嚴重低血糖昏迷

因ADR 導致住院之案例中，發現有不少個案是糖尿病患者使用降血糖藥物與胰島素之後，因減少進食、延後進食或增加運動量，而發生嚴重低血糖昏迷導致住院。這些個案使用的藥物有Sulfonylureas （ Glibenclamide, Glidiab, Glimepiride, Gliclazide）、Meglitinides（Repaglinide,Nateglinide），所以糖尿病患者低血糖之衛教是非常重要的課題。此外，有兩案例是藥物併用降血糖藥物，因藥物交互作用而造成低血糖案例：(1) 糖尿病患者因感染而
使用Quinolones 類抗生素（如Ciprofloxacin、Levofloxacin 與Moxifloxacin 等），因藥物交互作用可能引起血糖不穩定（高血糖或低血糖）。所以若有其他可替代抗生素，應儘可能避免使用Quinolones，或絕對必要使用時，亦
應加強衛教病人測量血糖的重要性，以避免發生低血糖之危險。(2) Repaglinide（Novonorm）與Gemfibrozil（Lopid）併用造成嚴重低血糖。

糖尿病病人因常伴隨血脂異常，而合併使用Fibrates 類藥物。歐洲共同體藥物評審委員會（EMEA），根據一篇Niemi 等學者的研究報告及5 例嚴重低血糖ADR，於2003 年5 月將Repaglinide 與Gemfibrozil 併用列為禁忌。

FDA先提出警告，而後亦將兩藥物併用列為 "禁忌"。衛生署也發文提醒醫療人員注意「Repaglinide 與Gemfibrozil 併用屬於使用禁忌」，並要求廠商於仿單中增加此項警語。Repaglinide（Novonorm）為刺激胰臟β 細胞分泌胰島素之短效口服降血糖藥，用於控制飯後血糖；主要經肝臟CYP2C8 及3A4 酵素代謝。Gemfibrozil 為Fibrate 類降血脂藥，為CYP2C8 酵素之抑制劑。研究發現，健康受試者同時服用Repaglinide 及Gemfibrozil 兩藥品，Repaglinide 之最高藥品血中濃度增加2.4倍，半衰期由1.3 小時延長至3.7 小時，藥品濃度時間曲線下面積（ Area under the
concentration- time curve，AUC）增為原來的8.1 倍。所以兩者併用可能會提高及延長Repaglinide 降血糖的作用，造成嚴重低血糖的危險。目前院內電腦檢核系統已建置"限制"之功能，醫囑無法同時開立此兩藥物。此外，Repaglinide 與CYP3A4 代謝酵素的抑制劑併用（例如：Clarithromycin、Itraconazole 及Ketoconazole），可能也會造成嚴重低血糖的危險。

抗癲癇藥物與抗生素之交互作用

此類ADR 是因發生藥物交互作用，造成患者原本治療藥物血中濃度降低，而使疾病再復發。院內有一通報案例，病人之癲癇原使用Valproic acid（VPA）控制良好（血中濃度在療效範圍50-100 μg/ml），但卻因感染疾病使用Meropenem 治療，結果在併用數天後，病人因VPA 血中濃度大幅降低導致痙攣發作。所以VPA 與Carbapenem 類抗生素如：Imipenem/cilastatin （ Tienam ）、Meropenem（Mepem）及Ertapenem（Invanz）應避免併用。

根據個案報告資料，病人體內VPA 濃度在併用Carbapenem 類抗生素數天內，就可能低於治療濃度。根據Spriet 等人的研究結果顯示，39 位患者併用Meropenem 及VPA，在24 小時內，平均VPA 血中濃度降低66%。依多數研究報告資料，併用1 天以上，就可能導致病人VPA 血中濃度大幅降低。停止併用後，也須至少2 天，甚至長達10 天以上，VPA
血中濃度才能回復至治療濃度。因VPA 主要由肝臟代謝， 藉由uridine 5’-diphosphateglucuronosyltransferase（
UGT）催化葡萄糖醛酸反應（ glucuronidation ） 將VPA 接上glucuronic acid 成為VPA-Glu （ valproateglucuronide）的親水性代謝物，再經由腎臟排除；代謝物VPA-Glu 可再經β-glucuronidase 水解成VPA 。經動物實驗研究， 推測Carbapenem 類藥品減少Valproic acid 血中濃度之機轉，可能是經由：(1)活化UGT，加速
VPA 代謝成親水性VPA-Glu，經由腎臟排除。(2)減少β-glucuronidase 之產生，而抑制VPAGlu水解成VPA，減少VPA 血中濃度。(3)抑制紅血球上MRP 4（Multi-drug resistanceassociated protein 4）之運輸，將VPA 留在紅血球內，使無法回到血漿，最後造成VPA 血中濃度降低。以上機轉為動物實驗研究之結果，但在人體內Carbapenem 是如何影響
Valproic acid 使其濃度下降，還需要更多臨床研究加以證實。

目前院內Carbapenem 類藥物均有此交互作用的報告。所以當兩者必須併用時，醫師需增加VPA 血中濃度監測頻次，必要時須增加VPA 之治療劑量。若無法更換其他種類抗生素且病患癲癇亦難以控制時，建議改用其他類抗癲癇藥物來治療。

表、98-99 年已執行"禁止醫師開立"案例

結論

藉由建構簡便的ADR 通報網頁，利於同仁通報；院方給予獎勵ADR 通報之措施，鼓勵同仁參與；加強宣導ADR 通報之方式與目的，讓同仁瞭解通報ADR 之意義；舉辦ADR個案討論會、通報個案及藥師評估結果之彙整報表，置於網頁供查詢，分享同仁臨床經驗。透過上述措施，希望能提醒醫事專業人員小心監測病患給藥後的反應，讓我們為病人的用藥
安全盡到把關的責任。

參考文獻

1. 紹愛玫、徐麗娟。Repaglinide 與 Gemfibrozil合併用藥須知。Drug Safety Newsletter. 2003; Sept. Vol. 3.
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