專題報導— 藥物引起的Serotonin syndrome

前言

抗憂鬱藥物及具類鴉片特性之止痛藥物使用與日俱增，不論是藥物相關副作用或交互作用發生的情形也相繼愈來愈多。

根據美國毒性曝露監測系統（Toxic Exposure Surveillance System）在2004 年的統計，48,204 個使用SSRIs（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）的人中，有8,187 人產生中度及重度結果的不良反應，有103 個死亡案例。所謂中度結果（moderate outcome）指相對於輕度結果來說，藥物產生的不良反應症狀較明顯、時間較長且較屬全身性的反應，而且通常需要治療介入，症狀不具生命威脅性，也不會造成病人的殘疾或失能。而重度（major）
則指不良反應的結果對生命造成威脅性，且會造成顯著的殘疾或失能(例如反覆發作的癲癇、呼吸衰竭需插管等)。在死亡案例中，大部分與併用有其他藥品或保健食品的SSRI 使用有關。根據研究顯示，超過85%的醫師不知道serotonin syndrome 的臨床症狀2。因此，這些案例中有些可能是serotonin syndrome 而未被正確診斷出來。

血清素與血清素症候群（serotonin syndrome）

Serotonin 在哺乳類中有90%存在於胃腸道上的腸黏膜細胞（enterochromaffin cell）；其它則存在血小板及腦幹中的逢核（raphe nuclei）。Serotonin 作用在中樞神經中具調節注意力、行為和溫度的功能；作用在週邊神經中則可以協助管理胃腸的活動、血管、子宮和支氣管的收縮。Serotonin 接受器目前共分為7 大類（5-HT1~5-HT7）。5-HT1 接受器一般常見於腦部、腸神經系統；5-HT2 接受器可在血小板、平滑肌、胃部基底（stomach fundus）、眼球脈絡膜以及大腦皮質、海馬迴、黑質等；5-HT3 接受器則是在延髓、腸的感覺神經、中樞神經、腸肌神經、平滑肌；其他的則主要存在於腦部。

當突觸間serotonin 大量堆積就可能產生serotonin syndrome。一般來說serotonin 濃度增高的原因可能有︰
1)攝取較多含l-tryptophan 的食物，造成serotonin 增加。
2)MAOI(monoamine oxidase inhibitor)的使用，減少serotonin 的代謝，造成節前神經中5-HT 含量增加。
3)SSRI (serotonin selective reuptake inhibitor)的使用，抑制節前神經元的5-HT 的再吸收。
4)amphetamines 的使用，刺激節前神經元小泡釋放5-HT。
5)節後神經元的5-HT 接受器的活性增加。常見藥品如表一所示。

表一、血清素作用劑(serotonergic drugs)引起serotonin syndrome 之機轉

透過以上一種或多種的機轉造成5-HT 增多，直接作用於節後神經元的5-HT1A 和5- HT2A 接受器而產生serotonin syndrome，其中症狀包括︰自發性或誘發性抽筋伴有焦慮不 安、發汗、眼球陣攣、震顫和過度反射、肌張力亢進，而抽筋和肌張力亢進多發生在下肢 部位，另外還有體溫超過38℃伴有眼球陣攣等。如表二所示。

表二、serotonine syndrome 臨床症狀

目前並無確切可用以診斷的生化檢驗值，臨床上主要依靠理學檢查和病人的用藥情形來評估，所以病人的服藥情形，包括在本院、他院、成藥、健康食品，甚至藥品濫用病史都必須要詳細了解，對於服用相關藥品者，藥品劑量、品項的增加，更需特別注意。理學檢查上則以生命徵象、肌張力為觀察重點，而是否有發燒、肌肉抽筋以及發汗等情形，可以作為嚴重程度的主要指標。

雖然serotonin syndrome 和其他疾病的症狀相似，但是肌肉僵直、抽筋、過度反射、潮紅皮膚、發汗、快速的腸蠕動音及顫抖，甚至眼球陣攣的情形為其特點。生化值檢查在嚴重serotonin syndrome 的病人上是很重要的，主要是用來監測評估潛在的併發症。一般建議的檢查項目有︰血球、電解質、肌酐酸值、BUN、CPK、肝指數、凝血、血液尿液培
養、尿液分析，胸部X 光，甚至頭部電腦斷層，腰脊的穿刺等。

目前常用的的評量表為Hunter Criteria (亨特血清素毒性標準)，準確率最高，不過病人至少要有服用一種血清素作用藥物(serotonergic drugs)和符合以下六項症狀其中之一，就可以診斷是產生serotonin syndrome：
1. 自發性抽筋。
2. 誘發性抽筋伴有焦慮不安或發汗。
3. 眼球陣攣伴有焦慮不安或發汗。
4. 震顫和過度反射。
5. 肌張力亢進。
6. 體溫高於38℃伴有眼球陣攣或誘發性抽筋。

治療（實證建議等級說明參考表三）

1. 立即停用所有的血清素作用藥物：由於serotonin syndrome 可能和抗憂鬱藥物產生的戒斷現象混淆，所以了解病人的用藥方式非常重要。突然停止SSRI 使用的病人，可能產生恐懼、昏昏沉沉、無精打采、皮膚感覺異常、噁心、夢境真實、失眠、易受刺激及憂鬱症狀，尤其是半衰期長的藥品，務必注意可能產生戒斷症狀，並告知病人周遭的親友，必要時協助病人就醫。

2. 給予支持療法：維持生命徵象（grade 2C）。對於符合Hunter Criteria 的所有病人，支持性療法是主要治療方式︰氧氣分壓維持在SpO2≧94%。當體液不足或體溫過高時，需補充體液。持續心臟功能監測。維持正常的生命徵象。一旦病人發生自律神經不穩定，臨床上治療會比較困難，因為這類病人容易出現血壓驟升和心跳過快的情形，治療上建議以esmolol (Brevibloc®)或nitroprusside 短效藥物來治療，另外效果較長的beta-blockers 則不適用，如︰propranolol；而對於由MAOI 引起的低血壓則考慮以低劑量的直接交感作用劑來治療，如︰epinephrine 或是norepinephrine（grade 2C）。而間接作用劑dopamine 不建議使用（grade 1C），因為要代謝成epinephrine 和 norepinephrine 才有作用， 但若MAOI 持續使用則無法確定療效。

3. 給予benzodiazepines 來鎮靜：以benzodiazepines 鎮靜緩解焦慮不安的情形，同時可矯正輕度的心跳變快及血壓增高的情形（grade 2C）。

4. 高燒的治療：Serotonin syndrome 造成病人體溫過高的原因是因為serotonin 過多導致肌肉過度活動，造成持續抽筋、肌張力亢進等而引起高燒，並非因為下視丘溫度調節出了問題，所以一般的止痛退燒是沒有幫助的。當病人體溫超過41℃時，建議立即採用鎮靜、麻痺及氣管插管治療(grade 1C)。治療的方式為立刻給予氣管插管，並於插管後
給於較長效的神經骨骼肌阻斷劑，如vecuronium，並同時給予鎮靜(benzodiazepins，如diazepam)。另照護上可以使用蒸氣散熱法來讓病人核心溫度降到39.4℃以下。

5. 必要時給予血清素拮抗劑（serotonin antagonists）。如果支持療法和benzodiazepines效果不好的時候，目前僅cyproheptadine 可以來協助治療（grade 2C），cyproheptadine具有抗組織胺及非特異性5-HT1A 和5-HT2A 接受體拮抗的特性。起始劑量成人為12 mg，隨後2 mg q2h 直到臨床效果出現。當兒童年齡>2 歲時劑量為︰0.06 mg/kg q6h
prn（Max︰0.25 mg/kg/day）；年齡2~6 歲時，則為︰2 mg q6h prn.；年齡7~14 歲時，則為︰4 mg q6h prn.。
以上原則適用於各種程度的病人；輕度症狀者一般只要停用血清素作用藥物並給予支持療法和給予benzodiazepines；而中度症狀者則可能要更積極治療自律神經不穩定狀態，必要時可能需要使用血清素作用拮抗劑來治療。此外，體溫過熱，危急的重度病人，則可能需給予插管和神經骨骼肌阻斷劑等治療。

表三、實證建議等級說明

預防︰
Serotonin syndrome 是可以預防的，儘可能避免併用會造成 serotonin syndrome 的藥品，藥物交互作用警戒系統的建立和醫療人員的再教育都可以加強達到預防的效果。以下為常見併用及單獨使用會產生嚴重serotonin syndrome 的藥品，如表四所示，希望可以提供臨床上serotonin syndrome 的預防與及早發現的可能。

表四、與嚴重serotonin syndrome 相關的合併使用藥物及單獨使用藥物3

*目前本院沒有的藥物。

參考資料：

1. UpToDate online 18.3 : serotonin syndrome. Available from :http://www.uptodate.com/contents/serotoninsyndrome?source=search_result&selectedTitle=1%7E150
2. Mackay FJ, Dunn NR, Mann RD Antidepressants and the serotonin syndrome in general
practice. Br J Gen Pract. 1999;49(448):871
3. Bijl D. The serotonin syndrome: The Netherlands Journal Of Medicine , 2004;62 (9):309-13.