胃腸道基質瘤（GIST）簡介及治療

胃腸道基質瘤（gastrointertinal stromaltumor, GIST）是胃腸壁外側肌肉或漿膜層的肉瘤，以發生的部位而言，約60%的胃腸道基質瘤發生在胃部，約30%發生在小腸，約5%發生在結腸及直腸，而發生在食道部位的胃腸道基質瘤約< 5%。胃腸道基質瘤也會轉移至肝臟、腹部器官、骨骼及肺部等。胃腸道基質瘤因臨床特性定義不清，常被歸類成平滑肌瘤（leiomyoma）、平滑肌母細胞瘤（leiomyoblastoma）與惡性平滑肌肉瘤等。胃腸道基質瘤好發在60至70 歲，極少數發生在40 歲以下的年輕人。男女罹病比率約1：1，台灣每年發生率每100 萬人約10-20 人得病。因為化學治療的效果較差，因此多以手術切除及標靶藥物治療。

貳、臨床症狀與診斷

胃腸道基質瘤的臨床症狀包括：胃腸出血、胃痛、腹痛、胃腸阻塞..等。但約有20%的胃腸道基質瘤患者不會出現症狀，通常是因為其它因素需要進行內視鏡、腹腔鏡、電腦斷層掃描等造影時才被發現。

胃腸道基質瘤在外觀和型態學上跟胃腸道其他常見肉瘤非常相似，很難區分，即使在顯微鏡底下也很相似，不易區別診斷。不過絕大多數胃腸道基質瘤細胞上有一種接受器，稱為receptor tyrosine kinase KIT，而少部分胃腸道基質瘤細胞雖然沒有KIT 基因的突變，卻有platelet-derived growth factor-alpha基因（mutant PDGFRα）的突變，這兩種特性可以用來跟腹腔內的其他間質性腫瘤做區分，這兩種抗原的偵測，也是目前診斷胃腸道基質瘤的唯一方式。

參、病理機轉

胃腸道基質瘤源自胃腸道的細胞病變，其細胞形態可分為梭狀細胞（spindle cell）、類上皮細胞（epithelioid cell）和混合型（mixed）。有學者提出，發生在胃部的胃腸道基質瘤，其細胞形態常為類上皮狀且預後較佳。

約有九成病人的胃腸道基質瘤是因為KIT (CD117)或PDGFRα的蛋白質變異所造成的。KIT 是c-kit 前致癌基因(proto-oncogene)的產物，它會活化位於細胞內的酪氨酸激脢(tyrosine kinase)酵素，產生一連串生物反應。在正常KIT 蛋白質表現的胃腸道細胞中，通常酪氨酸激酶不會持續地作用﹔但因為c-kit 基因的突變，酪氨酸激酶便會不斷地持續作用，刺激細胞不斷生長，而造成胃腸道基質瘤。

目前的觀念認為，所有的胃腸道基質瘤都應被視為惡性腫瘤。依據美國國家衛生研究院（National Institutes of Health,NIH）的分類方式，可以依腫瘤大小以及有絲分裂像（mitotic figure）來區分危險性為非常低（very low）、低（low）、中（intermediate）、以及高（high）危險群。非常低危險群和低危險群病人的預後較佳，而且腫瘤較不易有轉移情形發生，五年存活率也比中、高危險群來的要高，但仍須要定期進行電腦斷層掃描追蹤。對於中間危險群的病人而言，建議前五年內需要每半年追蹤一次。至於高危險群的病人，則建議前三年需每三到四個月做一次電腦斷層掃描追蹤，第三到五年為每半年追蹤一次，第五年後每年追蹤一次。

胃腸道基質瘤患者基因發生突變的原因目前仍無法確定，所以無法與生活作息、習慣或精神壓力做連結，因此這個疾病不容易預防。

肆、治療

手術切除是胃腸道基質瘤的主要治療方式。對於無法進行手術切除或術後轉移的病人，可使用口服標靶藥物治療。標靶治療是運用藥物(抗體、化學或蛋白質藥物、小分子等)能和腫瘤特異表現標的結合之特性，進而阻斷腫瘤的生長或存活。

目前對於無法進行手術切除或術後轉移的病人，健保已核准使用第一線口服標靶藥物imatinib 治療，只要胃腸道基質瘤大小在6 公分以上，可以接受一年的第一線標靶藥物輔助治療。imatinib 以「c-KIT」作為標靶分子，對於因突變而過度活化的胃腸基質瘤細胞具有抑制增生以及誘導細胞凋亡的作用。學者Eisenberg4 發表研究表示，在第二期臨床試驗結果顯示，不論進展期還是轉移的病人，手術前每天使用600mg的imatinib 治療2 至3 個月，可提高約80%和90%的存活率。

使用imatinib 治療的病人也會出現抗藥性，依據抗藥性出現的時間點可將抗藥性區分為兩種：一種為原發性抗藥性（primary resistance），患者對於imatinib的治療在六個月內證實無效，這類病人大多是帶有特定位置的突變而導致imatinib治療無效。另外一種是續發性抗藥性（secondary resistance），也就是服用imatinib 原先有療效，但後來失效，這些抗藥性有可能因為細胞啟動了其他訊息傳    遞路徑來活化腫瘤細胞的生長，也有可能是藥物本身在體內的代謝出了問題，其原因至今尚未明朗。針對imatinib 產生抗性的患者，臨床醫師大多會先給予較高劑量的imatinib（400mg/day提高到600mg/day或是800mg/day），或是使用sunitinib 治療；再次手術也是另一種選擇。

2006 年，FDA 核准將sunitinib 作為胃腸道基質瘤治療上第二線藥物，主要是使用於對imatinib 產生抗性或無法耐受（intolerant）的患者。sunitinib 是另一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，會作用在血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR）、血小板衍生性生長因子（platelet-derived growth factor receptor; PDGFR）及它具有抑制血管新生及抗腫瘤的能力。sunitinib 使用劑量為37.5 mg/day。

Imatinib 與sunitinib 這二種口服標靶藥物的不良反應包括：全身反應(如乏力、虛弱)、胃腸道反應(如噁心、消化不良、腹瀉或口腔黏膜炎)、血液學反應(中性粒細胞減少、血小板減少)、皮膚反應(如皮炎、皮膚脫色或毛髮褪色)及高血壓與增加心臟衰竭的風險。

伍、結論

所有的胃腸道基質瘤都應被視為惡性腫瘤來治療，危險性的高低則以腫瘤大小和有絲分裂數來做區分。傳統化學療法及放射線療法對胃腸道基質瘤無效，治療以手術為主，但即使之前曾經接受手術且完全切除腫瘤，病人仍需每三到六個月回診接受影像檢查，以追蹤腫瘤是否復發。一旦確定腫瘤復發，即需接受全身性的治療，如同治療轉移性胃腸道基質瘤一樣，此時則輔以標靶藥物治療。目前認為接受手術之後的病人在經由評估後可選擇使用口服標靶藥物治療，以降低復發的機率。

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