腎臟移植之藥物治療

壹、前言

根據2010 年美國腎臟資料系統（United States Renal. Data System, USRDS）的統計資料顯示，臺灣的末期腎病（end stage renal disease, ESRD）的盛行率和發生率皆為世界第一。1 國健局統計目前國內約有6 萬人長期洗腎，並且每年新增2,000 人。末期腎病的病人最終也不免走上長期洗腎一途，但洗腎除了為生活帶來極大不便外，對整個健保醫療資源也是沉重的負擔。腎臟移植最直接的效益，是可讓病人擺脫長期洗腎的痛苦而提高生活品質，因此臺灣每年腎臟移植的需求也在逐漸上升，截至2012 年4 月為止，財團法人器官捐贈移植登錄中心的資料顯示，等待腎臟移植的病人為6,249 人（占等候接受器官移植病人總數的76.62%）。2 有鑑於此，腎臟移植後的抗排斥藥物治療也日趨重要，本篇將簡介腎臟移植的治療，並介紹幾種常用的抗排斥藥物（免疫抑制劑）以及病人衛教。

貳、腎臟移植簡介

一、排斥反應

人體的免疫系統能夠保護我們不受外來病原的侵犯，但受移植者身體會自動判定被移植入的器官是入侵病原而加以攻擊。行政院衛生署2006-2010 年各器官移植案例數及術後存活率統計，腎臟移植術後3 年不管在病人或是腎臟的存活率都在九成以上（表一），相較於其他移植器官的存活率也明顯高出許多。

器官移植的成功與否，最主要取決於受移植者的身體是否會對移植器官產生排斥反應。排斥反應一般分為：「超急性排斥」、「急性排斥」和「慢性排斥」。

（一）超急性排斥：最快可能在術後幾分鐘內發生，導致移植器官衰竭。可藉由術前血型A, B,
O 型檢測與交叉試驗檢測避免。
（二）急性排斥：最常於術後的前幾個月，也可能在術後任何時間發生，由T 細胞主導。若
使用藥物治療，在發生的第1-3 天之內狀況是可逆的。
（三）慢性排斥：造成移植失敗的主因，不同於急性排斥為不可逆，由抗體主導。

二、免疫反應過程

抗原呈現細胞將抗原與T 細胞受器結合後，會活化鈣調磷酸酶（calcineurin）等第二傳訊者，calcineurin 接著參與活化T 細胞核因子（cytosolic nuclear factor of activated T cells, NFATc）的去磷酸化反應，去磷酸化後的NFATc 就能進入細胞核中作為IL-2 轉譯的啟動子，使T 細胞分泌IL-2。IL-2 與IL-2 受器結合後，會刺激mTOR（mammalian target of rapamycin）的活化，而刺激細胞進入細胞週期及增生。免疫抑制劑就是阻斷在整個反應途徑的各關鍵點，抑制免疫細胞的活化。

參、移植後的免疫抑制療法

一、治療目標

移植後的免疫抑制療法，必須在維持移植器官功能與提昇病人存活率間取得平衡。因過度的免疫抑制，可能會使病人陷於易受感染或罹患惡性腫瘤的風險，不足夠的免疫抑制又可能導致排斥反應發生，而使移植器官衰竭死亡，甚至移植失敗，因此希望能在使排斥反應不發生的狀況下，將感染與罹癌的風險降到最低。

二、移植後的免疫抑制藥物治療準則

治療步驟主要分為：誘導療法（induction therapy）、維持療法（maintenance therapy）及經驗療法（empiric treatment）。誘導療法是針對容易發生排斥狀況的族群，例如：多產的婦女、黑人或曾接受過移植手術的病人，必須使用以抗體為主的免疫抑制劑（daclizumab, basiliximab, muromonab-CD3, alemtuzumab），在術後一周內提供足夠的免疫抑制力降低排斥。維持療法的目的則是預防慢性排斥發生，同時將藥物（cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolic acid）造成的毒性降到最低，若病人使用維持療法後仍發生排斥狀況，則會採用經驗療法。經驗療法是靜脈注射高劑量（500 -1000 mg）的methylprednisolone，4 待症狀緩解後就繼續使用維持療法。因此本篇介紹的藥物將著重在維持療法的藥物為主。

三、鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin Inhibitors, CNI）

移植後的免疫抑制療法是以此類藥為治療的骨幹，再搭配其他藥物使用，這類藥物包括：cyclosporine, tacrolimus。Cyclosporine 與cyclophilin 結合成複合物；而tacrolimus 與FKBP（FK-binding proteins）形成複合物，此複合物會與calcineurin 結合，使其無法參與NFATc 的去磷酸化反應，NFATc 無法進入細胞核中，導致無法促進T 細胞轉譯分泌IL-2，就無法使T細胞進入細胞週期產生活化及增生。兩藥主要由CYP3A4 代謝並經由膽汁排除。腎毒性為CNI最主要的副作用（25-30%），8 但對於腎移植的病人來說，腎毒性與排斥造成的腎臟損害不易分辨，因此投與CNI 必須做藥物療效監測，大部分是測量Ctrough，以期達到理想的治療效果，並避免副作用的發生。其他副作用則有多毛症、高血脂、高血糖等。

四、 哺乳類rapamycin 標的激酶抑制劑（mammalian target of rapamycin kinase inhibitors, mTOR inhibitors）

此類藥包括sirolimus, everolimus。Sirolimus 和tacrolimus 一樣會與FKBP 形成複合物，此複合物會抑制mTOR，因此阻斷活化的T 細胞由G1 期進行到S 期的細胞週期，T 細胞便無法增生活化。口服生體可用率低（14%），8 經由CYP3A4 代謝後以膽汁排除。Sirolimus 與 mycophenolate 併用可作為避免CNI 腎毒性的療法，而且與tacrolimus 或mycophenolate 可大大提高腎移植病人的存活率（>99%）。4 本類型藥物也須做藥物療效監測（Ctrough），副作用以高血脂最常見的（43-57%），8 其他還有水腫、骨髓抑制、高血壓。

五、抗細胞代謝劑（Antimetabolites）

Mycophenolate mofetil 與azathioprine 皆為前驅藥。Mycophenolate mofetil 在體內會代謝成mycophenolic acid（MPA），MPA 會抑制肌核苷單磷酸鹽脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH），使GMP 無法生成，抑制核酸的主成分，使T 細胞與B 細胞無法增生活化。Azathioprine 則會先代謝成6-mercaptopurine（6-MP），再經過次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸鹽轉移酶（hypoxanthinequanine phosphoribosyl transferase）變成thio-IMP（TIMP）。TIMP 會去抑制IMP 及嘌呤環的生合成，當TIMP 轉換成TGMP 時，則會使RNA 失去功能。MPA 的胃腸道副作用很常見，高劑量時也有可能造成白血球減少或貧血。骨髓抑制則為Azathioprine最主要的副作用，此藥若與allopurinol（抑制xanthine oxidase）併用，會使體內6-MP 的濃度增加而加劇骨髓抑制。

六、其他

其他免疫抑制劑還包括corticosteroids, antithymocyte globulins, monoclonal antibodies。目
前在臨床的使用主要為預防或治療急性排斥反應的發生。

肆、病人衛教與結論

腎臟移植後必須長期服用免疫抑制劑，因此須提醒病人服用藥物期間避免與葡萄柚、柚子等CYP3A4 的抑制劑併用，以免影響藥效也不可擅自停藥。病人不能接受活體疫苗的接種，高鹽、高糖等會增加腎臟負擔的飲食也要避免。若有任何排斥狀況發生，如發燒38℃、異常疲倦、新移植腎臟有腫痛感，須盡快就醫。9

臺灣洗腎人口眾多，腎臟移植解決了洗腎病人長期生活的不便與痛苦，因此身為專業醫療人員應該對免疫抑制劑的副作用，與排斥反應的發生有敏銳的警覺性，才能更有效的照顧廣大的移植病人。

伍、參考文獻

1. Mercer J, Mancini H, eds. U S Renal Data System, USRDS 2011 Annual Data Report: Atlas of
Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, 2011; 1-12.
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4. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, eds. Solid-Organ Transplantation.Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach, 7th ed. United states of America: New York: The McGraw-Hill Companies, 2008: 1459-1482.
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Pharmacology, 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 489-498.
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9. 財團法人中華民國腎臟基金會。Fact about 王曉暹 腎臟移植衛教手冊-日常保健篇。
Available at http://www.kidney.org.tw/qa/graft_a4.html. Accessed April, 2012.
10. 行政院衛生署。2006 年至2010 年各醫院之器官勸募數及移植術後存活率。Available at
http://www.doh.gov.tw. Accessed April, 2012.