C型肝炎治療新進展 Boceprevir

美國食品藥物管理局 (FDA)已經於2011年5月13日核准boceprevir (Victrelis®)與干擾素及另一種抗毒藥物ribavirin合併用於治療第一基因型 (genotype 1)的慢性C型肝炎 (HCV)。Boceprevir是一種C型肝炎病毒 (HCV)NS3/4A蛋白酶抑制劑，是這類藥物中第一個被核准用於治療慢性C型肝炎的藥物。

Boceprevir 的作用機轉

Boceprevir是C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑，這是個切割C型肝炎病毒包覆聚蛋白NS4A、NS4B、NS5A與NS5B蛋白必頇的酵素。

Boceprevir會與NS3蛋白酶活化位置絲胺酸 (serine) S139結合，進而抑制被C型肝炎感染的宿主細胞病毒複製。離體實驗中，boceprevir抑制第一基因型C型肝炎病毒複製50%與90%的有效濃度分別為200 nM及400 nM。

Boceprevir 的藥物動力學

Boceprevir (Victrelis®)膠囊中內含兩種光學異構物，分別是SCH534128與SCH534129，比例為1:1，但是到了血漿中，這個比例會變為2:1。在藥物動力學研究中，健康自願者使用boceprevir的藥物動力學參數與慢性C型肝炎病人相仿。口服boceprevir後，達到最高血漿濃度所需帄均時間約為2小時，投與較高劑量(研究中使用1200 mg單次劑量)的吸收減少，每天口服三次，約一天後就可以達到血漿穩定狀態。Boceprevir應該與食物併服，因為相較於空腹使用，在800 mg一天口服三次的劑量下，食物會增加boceprevir吸收達65%。不同種類的食物，例如高脂或低脂飲食，對boceprevir的口服吸收影響差異不大，因此一般建議不需特別限制哪種飲食，但建議與食物併服。Boceprevir的分佈體積很大，在健康受詴者的實驗中高達772 L。800 mg單次劑量投與，血漿蛋白結合率大約是75%。在人體中，boceprevir的兩個光學異構物會快速轉換，SCH534128是主要具有活性的物質，而另一個光學異構物本身並不具活性。

在離體研究中，boceprevir主要經過醛酮還原酶 (aldo-ketoreductase)途徑代謝為不具活性的代謝物，少部分的boceprevir經由CYP3A4/5氧化作用代謝。Boceprevir的排除半衰期約3.4個小時，帄均整體清除率為161 L/hr，單次劑量的boceprevir，79%由糞便排除，僅有9%自尿液排除，代表這個藥物主要自肝臟排除。

Boceprevir 的臨床療效

在一項隨機分派、雙盲、安慰劑控制的臨床研究中 (SPRINT-2)，比較boceprevir 800 mg一天口服三次，合併干擾素 (PegIntron每週1.5 μg/kg皮下注射)與ribavirin (每天600-1400 mg分為兩次投與)治療，與僅有干擾素合併ribavirin治療比較，針對罹患第一基因型的慢性C型肝炎，且過去未接受過干擾素治療的病人，詴驗終點包括持續性病毒學反應 (Sustained Virologic Response；SVR)，定義為後續追蹤第24週時，監測不到血漿HCV-RNA。研究中，受詴者帄均年齡為49歲，人種分布，82%為白人、14%為黑人、剩餘4%為其他人種，男性佔60%、女性佔40%。研究結果發現，合併boceprevir、干擾素與ribavirin治療，相較於僅接受干擾素與ribavirin，可以顯著增加SVR機率(63%~66%相較於38%)，次組分析中，黑人的SVR機率稍低於整體 (42%~53%)。納入研究時就已經肝硬化的受詴者，SVR機率也顯著高於對照組。再針對過去接受干擾素合併ribavirin治療失敗的慢性C型肝炎病人，RESPOND-2這項隨機分派、帄行、雙盲研究比較加上boceprevir，與繼續接受干擾素及ribavirin治療比較，同樣針對第一基因型慢性C型肝炎病人進行研究，這些受詴者必頇對干擾素有反應 (定義為接受干擾素治療12週後，C型肝炎病毒RNA 量下降2個log，但未達到SVR)，主要詴驗終點為SVR。這項研究中，受詴者帄均年齡為53歲，人種分布，85%為白人、12%為黑人、剩餘3%為其他人種，男性佔67%、女性佔33%。研究結果發現，加上boceprevir，相較於僅繼續接受干擾素與ribavirin治療，可以顯著提升SVR機率 (59%~66%相較於23%)。納入研究時就已經肝硬化的受詴者，SVR機率同樣顯著高於對照組。

Boceprevir 的臨床使用

美國食品藥物管理局 (FDA)核准的適應症為治療第一型基因型慢性C型肝炎成人患者，與干擾素 (peginterferon alfa)及ribavirin併用，罹患的是代償性肝臟疾病，包括肝硬化，過去可以是未經治療或曾經接受干擾素合併ribavirin治療但失敗者。使用boceprevir治療時應該考慮以下重點：
(1) 不應單獨使用boceprevir，應與干擾素及ribavirin併用。
(2) Boceprevir使用於過去已經接受過boceprevir或其他C型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑治療失敗病人的效果未知。
(3) Boceprevir合併干擾素與ribavirin用於過去曾接受治療但沒有病理反應病人的效果未知。
(4) 過去對干擾素反應差的病人，接受boceprevir合併干擾素與ribavirin治療的成功率較低。

Boceprevir的建議劑量為800 mg (四顆200 mg的膠囊)每天三次與食物併服，針對過去從未接受治療或已接受治療且對干擾素有部分反應的病人，治療療程為先使用干擾素及ribavirin治療四周，第五周起，除原本治療外，加上boceprevir，並根據病人在治療第八周、十二週與二十四週時的反應決定治療時程 (見表一)。

針對代償性肝硬化的C型肝炎病人，療程為干擾素合併ribavirin治療四周後，除原有治療外加上boceprevir (800 mg每天三次)，繼續治療44周 (總療程為48周)。

治療療程中，如果病人發生與干擾素以及/或是ribavirin相關的嚴重不良反應，應該調整干擾素以及/或是ribavirin劑量，甚至必頇停用，一旦干擾素與ribaivirin被停用，則不得再繼續使用boceprevir。治療期間，於第12周後續追蹤C型肝炎病毒量高於100 IU/ml或在第24周時確認仍然偵測的到C型肝炎病毒RNA，則應該停止治療。

Boceprevir禁止使用於 (1) 懷孕女性或女性伴侶正在懷孕的男性，因為ribavirin可能造成胎兒發育缺損甚至死胎；(2) 正在使用顯著影響代謝酵素CYP3A4/5功能的藥物 (見表二)，這些藥物可能顯著增加或降低boceprevir的血漿濃度，造成不良反應或降低效果。Boceprevir的懷孕分級為B，在鼠類與兔子的動物實驗中，即使暴露在高出人類AUC 11.8倍與2.0倍的高劑量下，未發現致畸胎效應，但因為必頇與干擾素及ribavirin併用，不建議使用於懷孕女性，接受ribavirin治療期間以及停藥後六個月內，有懷孕可能及其男性伴侶都應該採取有效避孕方法，但使用boceprevir女性不建議服用口服避孕藥物，因此，應該利用其他避孕措施，例如子宮內避孕器。目前並不知道boceprevir是否會分泌到人類乳汁中，鼠類實驗中，boceprevir與代謝物在乳汁的濃度些微高於母體血漿濃度，因為治療期間對嬰兒可能的影響，應該考慮是否中斷哺乳或中斷boceprevir治療。肝臟或腎臟功能不全病人，接受boceprevir治療並不需要調整劑量，因為安全性、療效與藥物動力學參數未知，不建議兒童病人使用boceprevir。

Boceprevir 的不良反應

在臨床研究中，接受boceprevir合併干擾素與ribavirin治療的受詴者，最常發生的不良反應包括疲倦、貧血、噁心、頭痛與味覺障礙 (dysgeusia)，其他不良反應請見表三。研究中，接受合併治療後因為不良反應導致停止治療的比例約為2.0%，這個比例在實驗組與對照組之間並無顯著差異，而因為不良反應需要調整劑量的比例，接受boceprevir合併干擾素與ribavirin治療的受詴者顯著較高 (39%相較於24%)，嚴重不良反應比例為11%比上8%。目前並沒有使用boceprevir過量的病例報告，早期毒性研究中，健康志願者每天使用高達3600 mg的boceprevir五天，並沒有造成嚴重過量症狀。Boceprevir並沒有專一性解毒劑，過量仍然以症狀支持性療法為主。

使用boceprevir 的注意事項

Boceprevir (Victrelis®)膠囊必頇冷藏儲存 (2~8°C)，避免暴露在熱與濕氣高的環境中。病人領取藥物後，boceprevir膠囊在室溫下可以保存長達三個月。

結語

Boceprevir是第一個核准上市用於慢性C型肝炎的蛋白酶抑制劑，合併干擾素與ribavirin治療可以顯著增加這類病患的持續病毒反應率，為慢性C型肝炎的治療加入了生力軍。

表一、根據病人治療後反應 (Response-Guided Therapy；RGT)決定後續治療時程

表二、不建議與boceprevir併用的藥物

表三、臨床研究中，合併boceprevir與干擾素、ribavirin常見的不良反應

參考文獻：

1.Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364(13):1195-206.
2.Asselah T: A sprint to increase response to HCV treatment: expectancies but caution. J Hepatol 2011;55(5):1154-8.