藥物介紹：Raltegravir（Isentress®）

壹、 前言

Raltegravir 是新一代人類免疫缺乏病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）治療藥物，為HIV-1 嵌合酶抑制劑。Raltegravir 於2007 年10 月通過FDA 核准上市，商品名Isentress®（圖一），治療對象為曾使用其它雞尾酒療法之藥物，經治療後失敗、產生抗藥性之患者；2009年7月則擴大至所有HIV患者均可使用，台灣則是在2011年7月列為一線用藥。¹

圖一、Raltegravir（Isentress®）藥品外觀⁸

貳、 臨床藥理作用機轉

Raltegravir 之化學名為N-(2-(4-(4-fluorobenzylcarbamoyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)propan-2-yl)（圖二）。

圖二、Raltegravir 化學結構式

HIV病毒複製之機轉分為六個步驟，第一步驟為HIV病毒和宿主CD4 淋巴球細胞融合作用，其次為HIV病毒的RNA 細胞質內的反轉錄作用，第三步驟為反轉錄完成之病毒雙股DNA和嵌入酶（Integrase enzyme）結合，預備進入宿主細胞核的嵌入作用；第四步驟為在細胞核內，病毒雙股DNA 和宿主之DNA 結合之作用；第五步驟為病毒雙股DNA 和所需蛋白質結合的組裝作用，最後一個步驟為複製好之病毒突破CD4 細胞，造成CD4 細胞死亡之作用。其中的第三步驟，HIV 病毒的RNA 在宿主細胞質內，進行反轉錄並完成病毒雙股DNA複製後，和嵌入酶結合，而後進入宿主細胞核內，進行病毒DNA 的部分切除；當病毒DNA經部分切除後，才能進行之後的各種作用。²

Raltegravir為嵌入酶之抑制劑，能抑制HIV-1 嵌入酶之催化活性，並且可阻斷HIV-1 的 雙股DNA 共價插入或嵌入宿主細胞DNA 之作用。嵌入失敗的HIV-1 雙股DNA 無法複製成新的病毒，因此可遏阻病毒感染擴大。在空腹狀態下，raltegravir可快速為身體所吸收，其Tmax 約為投藥後3小時，血漿蛋白結合率為83%；代謝有51%由糞便排除，32%由尿液。

參、 用法與注意事項

Raltegravir之建議劑量為400 mg，一天兩次，每日服用時間需固定。對於下列患者應特別注意：³
一、包括慢性肝炎在內，有既存的肝功能異常者，在使用抗反轉錄病毒合併治療時，發生肝功能異常頻率較高，對於這類患者應定期追蹤肝指數。對於輕至中度肝功能損害者，無劑量調整之必要。
二、因raltegravir 可透析程度仍未知，應避免正進行透析的患者，在透析前服藥。
三、在治療初期，對抗反轉錄病毒產生反應之患者，會發生免疫重建症候群（immune reconstruction inflammatory syndrome），可能會因不活躍或殘留的伺機性感染（如鳥型分枝桿菌、巨細胞病毒、肺囊蟲肺炎與結核病、或帶狀皰疹病毒再活化），而出現發炎反應。
四、Raltegravir 之懷孕分級為C，若需在懷孕期間使用，需謹慎評估對胎兒的潛在風險。
五、愛滋母親不該母乳哺餵，以免傳染愛滋病毒給嬰兒。而服用raltegravir 者，亦不建議哺餵母乳。
六、Raltegravir 在不到16 歲兒科病人的安全性和有效性尚未確定。

肆、副作用

整體而言，Raltegravir 對抗反轉錄病毒（antiretroviral, ARV）的藥物耐受度佳。在一項Phase的隨機分派臨床試驗中，實驗組使用raltegravir 建議劑量400 mg，每日兩次，並合併其他高效抗愛滋病毒療法（Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART）的藥物；對照組則以安慰劑合併其他HAART 藥物進行比較。結果發現在比較實驗組與對照組患者最常見的不良經驗分別有腹瀉（22.3%與23.6%）、噁心（13.2%與14.8%）、頭痛（11.5%與13.1%）、鼻咽炎（11.3%與6.8%）、疲勞（11.0%與5.5%）、上呼吸道感染（13.0%與8.9%）。在這項試驗中，接受raltegravir並搭配其他HAART 藥物治療的實驗組患者，因不良經驗而中斷治療的比例為3.9%，對照組則為4.6%。⁴

伍、藥物交互作用

Raltegravir主要是由萄醣醛酸酶（UDP- glucuronosyltransferase, UGT1A1）媒介的葡萄糖醛酸化（glucuronidation）途徑代謝，相較於其他ARV，例如蛋白酶抑制劑（Proteinase inhibitor, PI）、非核苷反轉錄酶抑制劑（Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NNRTI），本藥因為非cytochrome P450之受質，不會抑制或誘導CYP3A4，所以藥物交互作用的問題較少。特別需要注意的是，與抗結核藥物中的rifampin使用時，因其為強的UGT1A1誘導藥物，可能會降低 raltegravir的血中濃度。⁵而其他較不強烈的代謝酶誘導藥物，如efavirenz, nevirapine, rifabutin，則可依建議劑量使用，不須調整。

陸、建議

一旦開始接受愛滋病藥物治療，就必須終身服用抗病毒藥物，常見的治療為雞尾酒療法。病人若因無法適應藥物之副作用，而經常予以更換，則容易出現抗藥性。因此，病人的藥物治療若要能穩定且長期使用，除了有效性，藥物副作用是否能為患者體質所接受就顯得格外重要。Raltegravir的副作用較其他抗病毒藥物低，因其不影響血脂，⁶或較無心臟方面的副作用，且因代謝路徑不經CYP 450的關係，較少有藥物交互作用。但有大型研究指出，以2種核苷類反轉錄酶抑制劑（Nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI）搭配PI的組合，和2種NRTI搭配raltegravir的組合來比較，發現以raltegravir代替已經有抗藥性的PI，對於原本已經具有NRTI抗藥性的病人來說，用raltegravir替代反而會有較高的抑制病毒失敗率，⁷這些都是在選擇用藥時須考慮的地方。

柒、參考資料

1、衛生署疾病管制局。愛滋病檢驗及治療指引。台北：衛生署疾病管制局，2010: 32.
2、Zhu K, Dobard C, Chow SA. Requirement for integrase during reverse transcription of human
immunodeficiency virus type 1 and the effect of cysteine mutations of integrase on its interactions
with reverse transcriptase. J Virol. 2004; 78(10): 5045-55.
3、Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and Efficacy of the HIV-1 Integrase inhibitor
Raltegravir (MK-0518) in Treatment-Experienced Patients with Multidrug-Resistant Virus: A
Phase II Randomised Controlled Trial. Lancet. 2007; 369(9569): 1261-9.
4、Steigbigel R, Kumar P, Eron J, et al. 48-Week Results from BENCHMRK-2, a Phase III Study of Raltegravir (RAL) in Patients Failing Antiretroviral Therapy (ART) with Triple-Class Resistant
HIV-1. The 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, Feb 3-6,
2008.
5、Mena1 A, Vazquez P, Castro A, et al. Clinical experience of raltegravir-containing regimens in HIV-infected patients during rifampicin-containing treatment of tuberculosis. J. Antimicrob,
Chemother. 2011; 66(4): 951-952.
6、Martinez E, Larrousse M, Llibre JM, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted
protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS. 2010; 24(16): 2602.
7、UpToDate online 17.1. Accessed Nov, 2011.