全新機轉的降血壓藥物 - Aliskiren

壹、前言

高血壓為常見的慢性疾病，根據衛生署的調查，99年國人主要十大死因中，高血壓疾患高居第九名¹。JNC7（The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure）建議，透過生活型態的改變及調整飲食習慣，再配合適當的藥物可有效的控制血壓，減少心血管疾病的風險。目前大多數單純高血壓患者的治療，可單獨使用thiazide 類利尿劑或與其他藥物併用；而屬於強制性適應症的特定高風險群，一開始則應使用其他降壓藥物（如血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、
β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑）治療。然而，大多數的高血壓患者都需要2種以上降壓藥，才
能達到理想的血壓控制²。

2007 年3 月美國藥物食品衛生局核准一個全新機轉的降血壓藥物–aliskiren，屬於腎素
（renin）抑制劑，此藥提供高血壓患者另一種用藥的選擇³。

貳、藥理作用機轉及藥物動力學

Aliskiren 的結構（圖一），為直接腎素抑制劑，抑制腎素-血管收縮素-醛固酮系統（Renin-
Angiotension- Aldosterone System, RAAS），可阻斷angiotensinogen 轉變為angiotensin I 及降低血中腎素的活性^4,5。

RAAS 的作用機轉是由肝臟分泌angiotensinogen 開始，經由腎素的作用產生angiotensin
I，而angiotensin I 再由angiotensin converting enzyme（ACE）轉換為angiotensin II（圖二）⁴。
一般Angiotensin II 的作用主要有兩種：
1、刺激腎上腺皮質產生醛固酮（aldosterone），以促進近曲小管對鈉離子和水的再吸收，
來增加總血液量，使血壓上升。
2、直接促進小動脈的收縮，增加血管周邊阻力，使血壓上升。

圖一、Aliskiren 的結構式

圖二、Renin- Angiotension-Aldosterone System（RAAS）的作用機轉⁴

Aliskiren 的口服生體可用率約2.6％。口服後到達最高血中濃度時間為1-3 小時。當與高
脂肪食物併服時，會降低曲線下面積（AUC）71％及血中最高濃度（Cmax）85％。一天一次
的劑量下，穩定血中濃度約於7 天後達到。Aliskiren 經由肝臟代謝很少，雖然體外試驗結果
顯示aliskiren 經由CYP3A4 代謝，但實際卻不具抑制或誘發CYP 同工酶的作用4。蛋白結合
率為49.5％，分佈體積為135 L，一般約有25％吸收劑量以原型藥物形式出現在尿中⁵。

參、劑量及交互作用

一、劑量與服用方法⁵：
建議每日一次aliskiren 於固定時間使用。起始劑量為150 毫克，可增至每日300 毫克4，
明顯的降壓效果會在2 週內達到。劑量大於300 毫克以上不會增加降壓效果，反而會提高腹
瀉機率。使用時病患若與高脂肪食物併服時，aliskiren 的吸收會明顯降低。

二、劑量調整⁶：
老人使用之起始劑量不需調整。
輕至中度腎功能不全（GFR＞30ml/min）：不需調整劑量。
嚴重腎功能不全（GFR＜30ml/min）：小心使用，尚無使用於嚴重腎功能不全的研究。
肝功能不全：不需調整劑量。

三、交互作用：
研究顯示在健康受試者身上，合併aliskiren 與lovastatin（CYP3A4 受質）, atenolol,
celecoxib（CYP2C9 受質，CYP2C8 及CYP2D6 抑制劑），cimetidine（CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 抑制劑），沒有顯著的交互作用⁷。與furosemide 同時
服用時，aliskiren 會降低furosemide 的血中濃度，療效減低。與cyclosporine 同時服用時，aliskiren的血中濃度會明顯上升。故不建議與cyclosporine 併用⁵。併用P-glycoprotein 抑制劑時，會增加aliskiren 的吸收。如與atorvastatin 併用時，會增加aliskiren 的Cmax 及AUC 50%；與ketoconazole 併用時，會增加aliskiren 的血中濃度81% ³。

肆、副作用及注意事項

Aliskiren 常見副作用包括頭痛、鼻咽炎和腹瀉³。其它副作用發生機率1%-10%，包括皮
膚方面的紅疹（1%），內分泌方面的高血鉀，血液方面的creatine kinase 升高（約1%會升高
大於3 倍），腎臟方面的BUN 升高（£ 7%），血清creatinine 升高（£ 7%），咳嗽（1%）⁶。高血鉀的副作用常可見於使用ACEI、ARB 與aliskiren，併用這些藥品，更會增加血鉀的濃度4。

嚴重或危及生命的副作用發生機率為£ 1%，包括血管神經性水腫（angioedema），胃食道
逆流，嚴重低血壓，肌炎（myositis），眼眶周圍水腫（periorbital edema），橫紋肌溶解症
（rhabdomyolysis），癲癇發作（seizure），尿酸升高⁶。要注意的是，aliskiren 所引起的嚴重血管神經性水腫或皮下腫脹，在治療過程中有可能發生於身體各部位；如果發生在喉頭、舌頭
或嘴巴時，後續反應有可能會危及生命，需要立即尋求醫療協助。

所有作用RAAS 系統藥的物使用禁忌都是懷孕。而aliskiren 的懷孕分級在第1 週期為C，在第2 及第3 週期為D。與ACEI、ARB 一樣，在懷孕第2 及第3 週期服用作用在RAAS 系統的藥物，可能會使胎兒發育畸形甚至造成死亡，因此，育齡婦女服藥期間應做好避孕措施，一旦發現懷孕，應立即停藥並告知醫師^{4, 5}。

伍、 臨床試驗

Aliskiren 使用的降壓效果及安全性試驗，陸續都有研究結果發表。2009 年1 月Schmieder
等人的研究指出，在經過2 到4 週安慰劑給予之後，1,124 個病人（平均坐姿舒張壓
95-109mmHg）隨機分配為給予aliskiren150 mg（459 個病人）、hydrochlorothiazide 12.5 mg （444個病人）、或安慰劑（221 個病人），一天一次；受試者在第3 週加劑量（aliskiren 加到300 mg，hydrochlorothiazide 加到25 mg），在第6 週原服用安慰劑的病人再分配一半病人服用aliskiren 300 mg，一半病人服用hydrochlorothiazide 25 mg。若病人血壓控制不佳，從第12 週開始合併另一種降壓藥amlodipine 5 mg，在第18 週加量至10 mg。結果指出在第26 週時，以aliskiren 為基礎的治療組降壓效果比以hydrochlorothiazide 為基礎的治療組降壓效果佳，平均坐姿收縮壓/舒張壓之降幅為aliskiren -20.3/-14.2 比hydrochlorothiazide -18.6/-13.0 mmHg，並達顯著性差異。在第52 週時，平均坐姿收縮舒張壓降幅為aliskiren -22.1/-16.0 比hydrochloro- thiazide-21.2/-15.0 mmHg。若以單一藥物治療期間，aliskiren 300 mg 的降壓效果優於hydrochlorothiazide 25 mg，平均坐姿收縮壓/舒張壓降幅為aliskiren -17.4/-12.2 比hydrochlorothiazide -14.7/-10.3 mmHg。副作用的發生率則相似，aliskiren 治療組為65.2%，
hydrochlorothiazide 組為61.5％；低血鉀的發生率是以hydrochlorothiazide 組較高（17.9％比
0.9％）⁸。

2011 年5 月的研究則指出，在8 週、雙盲、412 位第二期高血壓病人的試驗中，隨機分
配服用合併aliskiren / amlodipine（150 / 5 mg）或amlodipine（5 mg），後續劑量分別調整為
aliskiren/amlodipine/hydrochlorothiazide（300/10/25 mg） 或aliskiren/amlodipine（300/10 mg）。

在第八週時，達到血壓小於140/90 mmHg 控制目標者在服用aliskiren / amlodipine /
hydrochlorothiazide 組為72.6%，在服用aliskiren / amlodipine 組為40.2％。服用aliskiren /
amlodipine / hydrochlorothiazide 組的平均坐姿收縮壓從167.1 mmHg 降低至130.7 mmHg，而
服用aliskiren / amlodipine 組從167.4 mmHg 降低至137.9 mmHg，兩組有顯著性差異。結果顯
示合併aliskiren / amlodipine 可有效治療這些高危險的病人，但再加入hydrochlorothiazide 則可
提供更好的降壓效果，兩治療組都顯示有很好的耐受性⁹。

陸、結論

Aliskiren 是第一個治療高血壓的腎素抑制劑，而臨床試驗結果顯示，aliskiren 的降壓效
果比hydrochlorothiazide 佳，而aliskiren 與其他高血壓藥物合併使用比單獨使用aliskiren 的降
壓效果有效，治療期間病人顯示有良好的耐受性。至於aliskiren 是否能用於心臟衰竭、慢性
腎臟疾病及高危險性的冠狀動脈疾病病人的治療，則需要未來更多的研究證明8,9。

柒、參考資料

1.行政院衛生署2011 年6 月20 日公布：99 年死因統計結果分析。Available at
http://www.doh.gov.tw/CHT2006/DisplaystatisticFile.aspx?d=80724&s=1 Accessed Aug, 2011.
2.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report JAMA. 2003; 289(19):2560-2571.
3. Sanoski CA. Aliskiren: An Oral Direct Renin Inhibitor for the Treatment of Hypertension.
Pharmacotherapy. 2009; 29(2): 193–212.
4. Butler L, Lynch C. The New Renin Antagonist: aliskiren. US Pharm. 2008;33(2)38-42.
5. RasilezÒ藥品中文仿單
6. UpToDate®2011.
7. Dieterle W, Corynen S, Vaidyanathan S, et al. Pharmacokinetic interactions of the oral renin
inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine. Int J Clin Pharmacol Ther
2005; 43: 527-35.
8. Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J, et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren: a 12-month randomized, double-blind comparator trial
with hydrochlorothiazide. Circulation. 2009; 119(3): 417-25.
9. Ferdinand KC, Weitzman R, Israel M, et al. Efficacy and safety of aliskiren-based dual and triple combination therapies in US minority patients with stage 2 hypertension. J Am Soc Hypertens. 2011; 5(2): 102-13.